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“Le reazioni da ipersensibilità ai vaccini”.

29/03/2021 8:47

di Pieregiacomo Oderda

Giovanni Rolla, Direttore del reparto di Allergologia e Immunologia clinica presso l’Ospedale Mauriziano a Torino, interviene ad una seduta scientifica on line organizzata dall’Accademia di Medicina di Torino dal titolo “Le reazioni da ipersensibilità ai vaccini”.

I vaccini quando vengono iniettati nel nostro muscolo deltoide sono riconosciuti dalle cellule dell’immunità innata (quasi fungessero da cani da guardia che controllano tutto ciò che arriva nell’organismo) come potenziali patogeni, segnali di danno. Evocano una risposta infiammatoria perlopiù locale, il soggetto può avvertire dolore, arrossamento, lieve tumefazione. Le citochine possono passare nel torrente circolatorio e dare nei primi tre giorni alcuni sintomi sistemici come febbricola, cefalea, astenia, una sindrome simil influenzale. Succede per qualsiasi vaccino con una frequenza variabile dal 10 al 50% (più alta per lo pneumococco, PCV13).

In un report dopo il primo mese di vaccinazioni anti Covid sulle segnalazioni sottoposte a vaccino m-RNA (Pfizer mRNABNT162b2, Comirnaty), emergono dolore in sede di iniezione, stanchezza, cefalea, dolore muscolare, febbre, dolore articolare, nausea, brividi. La seconda dose fa registrare un numero maggiore di segnalazioni di questo tipo di eventi. Rientrano nell’effetto collaterale atteso, frutto dell’attivazione delle cellule del sistema immunitario. La frequenza di tali manifestazioni decresce con l’età. Dolori locali, tumefazione nella zona di iniezione, sintomi sistemici rientrano nella risposta attesa (“on target”). Il prof. Rolla esamina le reazioni di ipersensibilità al vaccino che vanno oltre, in particolare quelle che emergono immediatamente, nelle prime due ore, «fonte di impatto emotivo, pur essendo rare richiedono un rapido riconoscimento e trattamento». Due cellule dell’immunità innata che entrano in gioco sono i mastociti e i basofili. «Controllano il mondo esterno, i vari segnali che vengono da agenti patogeni o infiammatori». Se attivati, causano sintomatologie che coinvolgono cute e mucose (orticaria e angioedema) fino all’anafilassi. Sulla membrana hanno recettori in grado di sondare il mondo che le circonda. Ricevono segnali da cellule barriera della cute, dalle vie respiratorie o digestive. Quando vedono un potenziale segno di danno mandano segnali alle cellule. Fino a qualche anno fa, il meccanismo di rilascio del mediatore era in modo ipertrofico pensato legato solo alla classe di anticorpi IgE (immunoglobine E). Queste reazioni di tipo allergico non spiegano tutte le reazioni da ipersensibilità immediata. Le cellule (mastociti e basofili) vengono stimolate direttamente dai vaccini o dai farmaci iniettati attraverso altri sensori. Il prof. Rolla illustra alcuni quadri clinici, manifestazione di orticaria diffusa con disseminazione di pomfi; angioedema labiale o periorbitale. Si tratta di reazioni di ipersensibilità limitati alla cute. L’anafilassi è una reazione di ipersensibilità legata all’attivazione di mastociti e basofili con liberazione di mediatori che coinvolgono più organi. Per il 70% coinvolgono l’apparato respiratorio (dispnea, affanno), per il 45% crampi addominali con necessità di vomito o evacuazione, per il 45% riduzione di pressione arteriosa. Si mostra un “cartoon” che dovrebbe essere presente in tutte le sedi di vaccinazione per favorire un pronto riconoscimento dell’anafilassi. E’ molto rara un’anafilassi al vaccino che abbia come unico segnale la riduzione pressoria (può succedere per reazione a puntura di insetto, a mezzi di contrasto o alcuni farmaci iniettabili). La frequenza, considerando i vaccini più importanti, è di 1-3 su milione di somministrazioni.

Fino a dieci anni fa si pensava coinvolto esclusivamente il meccanismo mediato da anticorpi di tipo IgE. Il soggetto doveva aver già formato anticorpi verso un costituente del vaccino in modo che alla successiva somministrazione questi anticorpi presenti sulla membrana delle cellule del sistema immunitario (mastociti e basofili) riconoscono le sostanze ed evocano il rilascio del mediatore con una conseguente anafilassi. Questo meccanismo quante reazioni di ipersensibilità spiega? Il meccanismo IgE mediato (allergia al vaccino) è stato ipotizzato diretto non tanto verso il vaccino ma verso gli eccipienti (proteine dell’uovo, gelatina, proteina del latte, lievito, lattice, Polietilenglicole PEG, Polisorbato 80). L’anafilassi per allergia all’uovo frequente nei bambini era dovuta al fatto che molti vaccini venivano coltivati su cellule embrionali di pollo. Era possibile pertanto la presenza di proteine di pollo. La confezione di nuovi vaccini per influenza, morbillo, parotite, rosolia e per rabbia ora hanno solo più tracce di proteine dell’uovo. E’ caduta la controindicazione di sottoporre il vaccino ai bambini con una chiara allergia alle proteine dell’uovo. L’unico vaccino che contiene una significativa quantità di proteine di pollo è quello della febbre gialla. In tal caso si procede ad un protocollo di desensibilizzazione con dosi refratte. Si è giunti anche per questo vaccino ad una minore concentrazione delle proteine dell’uovo. L’allergia alla gelatina era dovuta al fatto che il vaccino del morbillo, parotite, rosolia (MMR) fino al 1998 conteneva lo 0,2% di gelatina. Si tratta di 3-5 casi su un milione. Negli ultimi vent’anni si è ridotto il contenuto di gelatina con conseguente declino dei casi di anafilassi. Altra allergia verso le proteine del lievito di birra (“Saccharomyces cervisia”) è dovuta alla presenza fino a 25 mg. per dose nel vaccino contro l’epatite B. Se rilevato mediante “skin prick test” (SPT), test cutaneo, si somministra a dosi refratte.

L’analisi si fa più accurata per IgE dirette al Polisorbato 80 o Polietilenglicole, eccipiente in molti farmaci iniettabili e in molti vaccini. Lo stesso prof. Rolla ha studiato il caso di una ragazza con orticaria, angioedema, dispnea dopo la terza somministrazione del vaccino quadrivalente per il papilloma virus. Al test cutaneo risulta positivo, un “brand” di vaccini che non contengono Polisorbato non provoca reazione. Il problema immunologico sollevato consiste nel fatto che non si trovano IgE specifiche al polisorbato, il test dei basofili risulta negativo, sfugge il meccanismo.Gli eccipienti sono utili nel confezionamento, nel veicolare farmaci e vaccini, l’m-RNA veicolato da nanoparticelle.

Uno studio successivo (2015) riguarda una ragazza di 26 anni con vari episodi di orticaria nell’assunzione di tanti farmaci. Se somministrati in confezioni che non contengono PEG, non ricorrono reazioni, si è in presenza di una sensibilizzazione ma ancora senza comprendere il meccanismo, negativo sia il test di attivazione dei basofili che la ricerca di IgE specifiche. Uno studio pubblicato su “In practice” (Stone, 2019) rileva le reazioni di anafilassi alla colonscopia, dato che si utilizza una grossa quantità di PEG nel preparato. Un altro meccanismo di ipersensibilità immediata può essere mediato dalle immunoglobine G (IgG), la reazione agli anticorpi monoclonali. Secondo uno studio di Vultaggio, Maggi, Matucci, nell’intervallo di somministrazione, il soggetto forma anticorpi antifarmaco di tipo IgG.

Studi più recenti spiegano la reazione di ipersensibilità mediante attivazione diretta del complemento, si attivano grosse quanti quantità della frazione C5. Ne consegue ipersensibilità ai mezzi di contrasto, a farmaci veicolati con liposomi e nanoparticelle. La frazione C5a agisce sui mastociti, queste cellule di immunità innata sulla membrana esprimono il recettore ATR. Evocano l’immissione in circolo di mediatori che puntano alla manifestazione di orticaria, angioedema, anafilassi.

Contemporaneamente arriva uno stimolo estremamente efficace con attivazione dei PRR (“Pattern recognition receptors”) e dei recettori per C3 e C5, per cui i mastociti rilasciano altri mediatori. Un farmaco liposomiale a cui si reagisce è la doxorubicina. Con l’acronimo CARPA si intende al contempo “complement activation-related pseudoallergy” (pseudoallergia in quanto non mediata da IgE).

A dicembre, dopo la somministrazione di due milioni di dosi del vaccino m-RNA, si è registrato un momento di allarme a livello internazionale, con 21 casi di anafilassi su due milioni di somministrazione (1 ogni 100.000). Si è creata una “task force”, non si riuscivano a trovare IgE specifiche. Una slide raffronta il vaccino Pfizer (BNT162b2) e Moderna (m-RNA 1273). In entrambi è presente il PEG. Un articolo su Nature (16 febbraio) mostra il numero di reazioni a Pfizer (5), Moderna (3), Oxford AstraZeneca (non PEG ma Polisorbato 80, 3) su un milione di somministrazioni.

Il secondo rapporto AIFA riporta tra il 27/12/2020 e il 26/2/2021 sedici segnalazioni di anafilassi (dolore in sede di iniezione, edema, febbricola). La frequenza è 4,2 su 1 milione di somministrazioni (allora 3.741.828). L’analisi delle segnalazioni rileva preferenza nel genere femminile, adrenalina somministrata solo su un terzo dei casi, per l’80% la reazione compare alla prima somministrazione. Ne consegue la domanda nella scheda anamnestica: “Soffre di allergie al lattice, a qualche cibo, a farmaci o ai componenti del vaccino?”. Si crea ansia nel medico vaccinatore, AIFA risponde ad una FAQ: “Come viene rilevata l’assenza di controindicazioni?”. Indica in grassetto “una serie di precise e semplici domande”, “l’operatore verifica la presenza di controindicazioni o precauzioni particolari, come riportato nella scheda tecnica del vaccino”. Se il paziente soffre di allergia, si tende a consigliare di ritornare dopo tre, quattro giorni di terapia antistaminica, prassi “irrazionale” secondo il prof. Rolla. La “task force” internazionale si è concentrata su quattro domande che indagano su una storia di “severa” reazione allergica ad un farmaco iniettabile, ad un vaccino, ad altri allergeni (cibo, lattice), al PEG, al Polisorbato e all’olio di ricino poliossile 35. L’alto rischio è classificato solo alla risposta affermativa relativa al PEG. Parimenti, le due società italiane AAIITO (Associazione Allergologi Immunologi Italiani Territoriali e Ospedalieri) e la SIAAIC (Società italiana di allergologia, asma ed immunologia clinica) si uniformano alle domande sopracitate aggiungendo l’indagine su asma bronchiale non controllata. Occorre prima portare l’asma sotto controllo, sarebbe rischiosa nel caso di anafilassi grave. Si procede ad una stratificazione di rischio, grazie a test di alta sensibilità si può dar via libera alla vaccinazione o porre controindicazioni. Reazioni locali estese non costituiscono controindicazioni. Nel Regno Unito si pongono domande pratiche per cui si chiarisce che ci si può vaccinare anche in presenza di allergia alla penicillina, al lattice, agli acari, al cibo. Il pronto riconoscimento dell’anafilassi richiede un tempestivo intervento. Non ci si deve far ingannare da sincope vasovagale (sudore, bradicardia, nausea, sensazione di svenire) o da crisi di panico. Si arriva persino a sentire punture di spillo in sede pericardica. Non si deve perdere tempo con i corticosteroidi in caso di anafilassi. L’unico farmaco che cambia la storia naturale è solo adrenalina, «il resto è cosmesi». Occorre disporre supino il paziente, allertare l’emergenza, somministrare adrenalina e, se possibile, infondere liquidi. Su 300 milioni di somministrazioni nel mondo, di cui 95 negli Stati Uniti, i casi di anafilassi sono calcolabili da 3 a 8 su 1 milione di somministrazioni.

 Nella foto il dott. Giovanni Rolla

Piergiacomo Oderda

 

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